MAKALAH TOKSIKOLOGI REGULATIF

BAB I

PENDAHULUAN

1.1  Latar Belakang

Efek berbahaya (toksik) yang ditimbulkan oleh zat racun (tokson) telah dikenal oleh manusia sejak awal perkembangan peradaban manusia. Oleh manusia efek toksik dimanfaatkan untuk membunuh ataupun bunuh diri. Untuk mencegah keracunan, orang senantiasa berusaha menemukan dan mengmbangkan upaya pencegahan atau menawarkan racun. Usaha ini seiring dengan toksikologi itu sendiri. Sumbangan yang lebih penting bagi kemajuan toksikologi terjadi dalm abad ke-16 dan sesudahnya. Paracelcius adalah nama samaran dari Phillippus Aureollus Theophratus Bombast von Hohenheim (1493-1541), toksikolog besar yang pertama kali meletakkan konsep dasar dari toksikologi. Dalam postulatnya menyatakan “ Semua zat adalah racun, dan tidak ada zat yang tidak beracun, hanya dosis yang membuatnya tidak beracun “. Pernyataan ini menjadi dasar bagi konsep hubungan dosis reseptor dan indeks terapi yang berkembang dikemudian hari. Nilai analisis kimia penting guna membuktikan bahwa simtomalogi yang ada berkaitan dengan adanya zat kimia tertentu dalam badan.

Toksikologi dapat didefinisikan sebagai kajian tentang hakikat dan mekanisme efek berbahaya (efek toksik) berbagai bahan kimia terhadap makhluk hidup dan sistem biologik lainnya. Apabila zat kimia dikatakan beracun (toksik), maka kebanyakan diartikan sebagai zat yang berpotensial memberikan efek berbahaya terhadap mekanisme biologi tertentu pada suatu organisme. Sifat toksik dari suatu senyawa ditentukan oleh: dosis, konsentrasi racun di reseptor “tempat kerja”, sifat zat tersebut, kondisi bioorganisme atau sistem bioorganisme, paparan terhadap organisme dan bentuk efek yang ditimbulkan. Sehingga apabila menggunakan istilah toksik atau toksisitas, maka perlu untuk mengidentifikasi mekanisme biologi dimana efek berbahaya itu timbul. Sedangkan toksisitas merupakan sifat relatif dari suatu zat kimia, dalam kemampuannya menimbulkan efek berbahaya atau penyimpangan mekanisme biologi pada suatu organisme.

Toksikologi modern merupakan bidang yang didasari oleh multi disiplin ilmu, yang dapat dengan bebas meminjam beberapa ilmu dasar, guna mempelajari interaksi tokson dan mekanisme yang ditimbulkan. Toksikologi memiliki beberapa jenis antara lain: toksikologi deskriptif, toksikologi mekanistik, toksikologi regulatif, toksikologi forensik, toksikologi klinik, toksikologi kerja, toksikologi lingkungan, dan ekotoksikologi. Makalah ini akan membahas salah satu jenis toksikologi, yaitu toksikologi regulatif dimana toksikologi ini untuk menentukan apakah suatu obat mempunyai resiko yang rendah untuk dipakai sebagai tujuan terapi.

1.2  Tujuan

Tujuan pembuatan makalah ini adalah:

a.    Tujuan umum

Tujuan umum pembuatan makalah ini adalah untuk mengetahui tentang toksikologi regulatif

b.    Tujuan khusus

Tujuan khusus pembuatan makalah ini adalah:

a)    Untuk mengetahui pengertian toksikologi regulatif

b)    Untuk mengetahui mekanisme toksikologi regulatif

1.3  Manfaat

Manfaat pembuatan makalah ini adalah:

a.    Sebagai media penambah ilmu pengetahuan

b.    Mengetahui lebih jauh tentang toksikologi regulatif

BAB II

Toksikologi Regulatif

2.1 Definisi Toksikologi

Toksikologi menurut bidang farmakologi merupakan cabang farmakologi yang berhubungan dengan efek samping zat kimia di dalam sistem biologi.

2.2 Jenis-jenis toksikologi

1.    Toksikologi Deskriptif

2.    Toksikologi Mekanistik

3.    Toksikologi Regulatif

4.    Toksikologi Forensik

5.    Toksikologi Klinik

6.    Toksikologi Kerja

7.    Toksikologi Lingkungan

8.    Ekotoksikologi

2.3 Definisi Toksikologi Regulatif

Menentukan apakah suatu obat mempunyai resiko yang rendah untuk dipakai sebagai tujuan terapi

2.5 Tahapan Proses Fase Kerja Toksik Obat

1.    Fase eksposisi

Fase eksposisi merupakan kontak suatu organisme dengan xenobiotika, pada umumnya, kecuali radioaktif, hanya dapat terjadi efek toksik/ farmakologi setelah xenobiotika terabsorpsi. Umumnya hanya tokson yang berada dalam bentuk terlarut, terdispersi molekular dapat terabsorpsi menuju sistem sistemik. Dalam konstek pembahasan efek obat, fase ini umumnya dikenal dengan fase farmaseutika. Fase farmaseutika meliputi hancurnya bentuk sediaan obat, kemudian zat aktif melarut, terdispersi molekular di tempat kontaknya. Sehingga zat aktif berada dalam keadaan siap terabsorpsi menuju sistem sistemik. Fase ini sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika dari sediaan farmas

2.    Fase toksikinetik

Fase toksikinetik disebut juga dengan fasefarmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalam ketersediaan farmasetika, pada mana keadaan xenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju aliran darah atau pembuluh limfe, maka xenobiotika tersebut akan bersama aliran darah atau limfe didistribusikan ke seluruh tubuh dan ke tempat kerja toksik (reseptor). Pada saat yang bersamaan sebagian molekul xenobitika akan termetabolisme, atau tereksresi bersama urin melalui ginjal, melalui empedu menuju saluran cerna, atau sistem eksresi lainnya.

3.    Fase toksodinamik

Fase toksodinamik adalah interaksi antara tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan juga proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya muncul efek toksik/farmakologik. Interaksi tokson-reseptor umumnya merupakan interaksi yang bolak-balik (reversibel). Hal ini mengakibatkan perubahan fungsional, yang lazim hilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempat kerjanya (reseptor)

2.6 Pemeriksaan Toksik Obat

Penilaian komprehensif dapat diperoleh melalui penyelidikan dalam bidang farmakokinetik, farmakodinamik, dan toksikologi.

1.    Uji Farmakokinetik

Uji farmakokinetik diperoleh melalui penelitian nasib obat dalam tubuh, yang menyangkut absorpsi, distribusi, redistribusi, biotransformasi, dan ekskresi obat. Pengetahuan mengenai hal ini penting untuk menafsirkan tidak saja efek terapi, tetapi juga toksisitas suatu obat. Segala hal yang menyangkut farmakokinetik ini memerlukan analisis kuantitatif dari zat dalam cairan biologik atau organ tubuh.

2.    Uji Farmakodinamik

Sebelum suatu obat dapat digunakan untuk indikasi tertentu, harus diketahui dahulu efek apa yang terjadi terhadap semua organ dalam tubuh yang sehat. Skrining efek farmakodinamik ini sangat diperlukan.

Jarang terdapat suatu obat yang hanya memiliki satu jenis efek, hampir semua obat mempunyai efek tambahan dan mampu mempengaruhi fungsi berbagai macam alat dan faal tubuh. Efek yang menonjol, biasanya merupakan pegangan dalam menetukan penggunaannya, sedangkan perubahan lain merupakan efek samping yang bahkan dapat bersifat toksik. Seringkali sifat toksik suatu obat merupakan lanjutan dari efek farmakodinamik atau efek terapinya.

3.    Uji toksikologi

Sebelum percobaan toksikologi dilakukan sebaikanya telah ada data mengenai identifikasi, sifat obat dan rencana penggunaannya. Data ini dapat dipakai untuk mengarahkan percobaan toksisitas yang akan dilakukan. Hal ini memerlukan penilaian dari seseorang  yang berpengalaman dalam bidang ini.

2.7 Menilai Keamanan Zat Kimia

Penilaian keamanan suatu obat atau zat kimia merupakan bagian penting dari toksikologi, karena setiap zat kimia yang baru disintesis dan akan dipergunakan harus diuji toksisitas dan keamanannya. Bila zat kimia itu merupakan zat tambahan makanan atau kontaminan yang tanpa sengaja dapat masuk dalam makanan, misalnya peptisida atau berbagai metal, maka penilaian keamanannya dilakukan melalui tahap-tahap yang baku.

Setiap zat kimia, bila diberikan dengan dosis yang cukup besar akan menimbulkan gejala-gejala toksik. Gejala-gejala ini pertama-tama harus ditentukan pada hewan coba melalui penelitian toksisitas akut dan subkronik guna memperoleh kesan pertama tentang kelainan yang dapat ditimbulkan. Hal ini diperlukan untuk meramalkan kemungkinan yang dapat terjadi pada manusia dengan dosis yang lebih kecil. Selanjutnya, perlu ditentukan suatu dosis yang terbesar, dinyatakan dalam mg/kgBB/hari, yang tidak menimbulkan efek merugikan pada hewan coba, yang disebut No Effect Level (NEL) atau No observed Effect Level  (NOEL). Hal ini dilakukan dengan mencobakan berbagai tingkat dosis sampai ditemukan dosis yang tidak menimbulkan efek buruk pada hewan coba. NEL didefinisikan sebagai “jumlah atau konsentrasi suatu zat kimia yang ditemukan melalui penelitian atau observasi, yang tidak menimbulkan kelainan buruk, perubahan morfologi atau fungsi organ, pertumbuhan, perkembangan, maupun mengurangi lama hidup hewan coba.    

Zat pengisi laktosa dalam produk fenitoin dapat memperbesar dapat memperbesar ebiovailabilitas sehingga meninggikan kadar fenitoin dalam darah. Hal ini dapat menimbulkan keracunan karena batas keamanan fenitoin sempit. Di bawah kadar 10µg/ml fenitoin tidak efektif sedangkan di atas 20µg/ml timbul reaksi toksik. Sedangkan penggunaan fenitoin dalam dosis 0,3 gram sehari dapat memberikan kadar darah yang sangat bervariasi yaitu 4-60 µg/ml.

Produk dekomposisi dari tetrasikllin yang berwarna coklat mengandung epi-anhidrotetrasiklin yang dapat merusak ginjal, dan karena itu tetrasiklin yang telah menjadi coklat tidak boleh digunakan lagi.

Kerusakan jaringan tubuh misalnya hati dan ginjal dapat mengganggu secara tidak langsung dan memudahkan terjadinya toksisitas.

 

2.4 Jenis zat kimia dan Perkiraan Dosis

Nama Zat	Mekanisme Keracunan	Perkiraan Dosis Toksik	Tanda dan Gejala
Antihistamin	Antihistamin H1-bloker berhubungan secara struktur dengan histamin dengan mengantagonis efek histamin pada reseptor H1. memiliki efek antikolinergik serta dapat menstimulus atau menekan sistem saraf.	Dosis fatal oral difenhidramin adalah 20-40 mg/kg. Umumnya, toksisitas terjadi setelah menelan 3-5 kali dosis lazim harian. Anak-anak lebih sensitif terhadap efek toksik antihistamin dibandingkan dengan dewasa.	Depresi SSP sampai koma. Kejang disusul dengan depresi pernapasan. Mulut kering, takikardia.
Arsen trioksida	Senyawa asam bersifat iritan pada kulit, membran mukosa, saluran napas dan saluran cerna. Setelah diabsorpsi, senyawa arsen mengganggu metabolisme selular dengan cara berikatan dengan gugus sulfhidril berbagai enzim. Senyawa arsen juga diketahui bersifat karsinogenik.	Akut 120 mg	Akut Tenggorokan tercekik dan sukar menelan. Kolik usus, dinding perut sakit, diare berdarah, muntah, oliguria, kejang, koma, syok. Kronik Lemah, mual. Gejala seperti koriza akut, stomatitis, salivasi, dermatitis, arsenic  melanosis, edema lokal pada kelopak mata, dan pergelangan kaki. Keratosis palmaris dan plantaris, hepatomegali, sirosis, kerusakan ginjal dan ensefalopati.
Asam Borat (Boraks)	Tidak diketahui mekanisme keracunan asam borat secara pasti. Asam borat di distribusikan ke seluruh jaringan dan kemungkinan berkerja sebagai racun selular umum. Sistem organ yang paling sering terpengaruh adalah gastrointestinal, otak, hati dan ginjal.	Akut 1-3 g pada neonatus 5  g pada bayi 20 g pada dewasa	Muntah, diare, suhu badan menurun, rasa lemah, sakit kepala, tidak tenang, rash erythemateous
Aspirin (asam asetil salisilat)	Salsilita mengganggu metabolisme glukosa dan asam lemak, juga menyebabkan terjadinya uncoupling fosforilasi oksidatif, sehingga ATP yang diproduksi tidak efisien, akumulasi asam laktat dan melepaskan panas.	Akut > 200mg/kgBB Kronik Banyak terjadi pada usia lanjut yang secara teratur menggunakan aspirin misalnya pada osteoartritis dan secara perlahan meningkatkan dosisnya atau dimana terdapat insufisiensi ginjal.	Hiperventilasi, keringat, muntah, delirium, kejang dan koma. Akhirnya depresi napas.
Insektisida golongan organofosfat misalnya DDVP, diazinon, malation, dan paration	Organofosfat dan derivat sulfoksidasinya (oxon) menghambat asetilkolin esterase, menyebabkan akumulasi asetilkolin pada reseptor muskarinik, nikotinik dan di SSP	Setiap dosis berbahaya	Keracunan lewat oral, inhalasi dan kontak kulit. Muntah, diare, hipersalivasi, bronkokonstriksi, keringat banyak, miosis, bradikardia, (kadang-kadang takikardia), tensi menurun, kejang, atau paralisis. Depresi pernapasan.
Merkuri	Merkuri bereaksi dengan gugus sulfhidril, berikatan dengan protein dan menginaktivasi enzim	Merkuri (logam): Pada suhu ruang berupa cairan dan sulit terabsorpsi, namum uap nya mudah diabsorpsi lewat inhalasi, jika merkuri dipanaskan. Kadar di udara yang disebut membahayakan adalah 28 mg/m³. Garam merkuri anorganik: Dosis letal akut oral adalah 1 g  Merkuri organik: (merkurukrom, timerosal). Konsumsi metilmerkuri dapat menyebabkan toksisitas neurologik. Batas maksimum asupan makanan misalnya ikan yang terkontaminasi merkuri adalah 0,03 mg	Inhalasi akut uap merkuri (logam): Pneumonitis, edema paru nonkardiogenik Keracunan oral akut garam merkuri anorganik: Muntah,diare (sering berdarah), syok. Gagal ginjal terjadi dalam 24 jam. Dapat juga terjadi hepatitis. Keracunan kronik merkuri organik: Iritabilitas, kehilangan ingatan, depresi, insomnia, tremor. Gejala lain yang juga sering adalah gingivitis, stomatitis dan salivasi.
Golongan organoklorin misalnya DDT, Endrin	Mengganggu transpor Na dan K melalui membran aksonal	DDT 15-30 g Endrin 1,5 g	Kejang, tremor, koma. Kemudian dapat timbul paralisis
Warfarin atau derivat dikumarol (racun tikus)	Intoksikasi warfarin dapat terjadi karena terapi jangka panjang atau dari penambahan obat yang berinteraksi dengan warfarin (contoh: alopurinol, simetidin, AINS, kuinidin, salsilat, atau sulfonamid). Jika terjadi antikoagulasi berat dapat berakibat fatal.	Dosis berbahaya 1-2 mg/kgBB untuk 6 hari	Perdarahan kulit dan mukosa